User login

We offer our registered users tailored information, free online courses and exclusive content.

You have an old EXCEMED account ...

Our platform has been renewed. All users registered at any of the old websites are kindly requested to reset their password. Why is this?

... or you lost your password?

Взгляды специалиста - Серен Герстинг

Взгляды специалиста - Серен Герстинг

PKU Academy Newsletter: Fourth Issue Feature interview with Dr Søren Gersting

Серен Герстинг рассказывает о воздействии биоинформатики на исследования фенилкетонурии

Д-р Серен Герстинг изучал практическую медицину, но изменил направление на теоретические исследования. После получения премии за докторскую диссертацию в 2003 году он присоединился к группе исследователей  в отделении молекулярной педиатрии в Детской больнице им. Августа фон Хаунера университета Людвига-Максимилиана в Мюнхене, (Германия). Здесь его первоначальное исследование было направлено на механизм взаимодействия BH4 и белка фенилаланингидроксилазы. Он опубликовал несколько работ о механизмах действия коферментов, которые смягчают влияние миссенс-мутаций. Кто лучше может рассказать о биоинформатике «в духе времени»?

Новые инструменты для старых данных

Д-р Герстинг говорит: «Потенциал биоинформатики заключается в том, что несложно применять метод, если вы знаете, что нужно делать. Используя данные методы, мы можем получить больше информации из всех тех данных, которые уже есть.

В последние 10 лет мы провели очень много теоретических исследований по проблеме фенилкетонурии. Эти исследования позволили нам получить данные из теоретических исследований белка и клинических исследований уровня фенилаланина в крови, нейрокогнитивной функции и т. д. Все это можно объединить.

Существует очень много переплетенных между собой факторов, которые влияют на результат пациента. При помощи биоинформатики вы можете исследовать взаимосвязь между такими разными факторами, как, например, стресс, состояние обмена веществ и обеспечение BH4, у разных пациентов с разными генотипами и мутациями. Настоящая взаимосвязь между многими взаимодействующими факторами, которая влияет на результат, может быть неясной, если брать для изучения только один фактор.»

Неясный набор данных?

Д-р Герстинг продолжает: «Биоинформатика — это великолепное средство поиска потенциально значимых взаимосвязей в обширных наборах данных, но для получения стоящих результатов этого анализа нужно большое количество данных. Эти данные должны быть точными и доступными.»

При учете потребности в данных, возможно ли получить достаточное их количество? «В данное время есть несколько доступных баз данных, — говорит д-р Герстинг. — Есть база данных PAH, которую основал Шарль Скривер1 , база данных BIOPKU, которую курирует проф. Ненад Блау2 и RAMEDIS (проф. Фритц Трефц3) — вот три таких, к примеру. Здесь можно найти данные о мутациях, клинических фенотипах, получении BH4 и т.д.

Чего в данный момент не хватает, так это базы данных, в которой объединяется информация по теоретическим исследованиям мутаций, чтобы, если вы находите вариант белка, можно было узнать — является ли он незрелым?  Имеет ли он тенденцию к соединению? Он близок к субстрату или коферменту? Мы попытались объединить это в нашем текущем исследовании, но большая база данных все еще недоступна. Создание такой базы данных, которая позволит объединить все эти данные с теми, которые содержатся в клинических базах данных, продвинет нас на шаг вперед к будущему.»

В направлении к индивидуальному лечению

Мы поинтересовались, какое воздействие может оказать прогресс в биоинформатике на врачебную тайну.  «Правда в том, что разработка индивидуальных программ лечения требует от нас рассмотрения «всего» пациента, а не отдельных мутаций. С учетом многих других факторов недостаточно просто знать фенотип, который не отождествляется с личностью. Нам нужно больше личной информации о пациентах. Сбор этих данных с помощью программы скрининга новорожденных, например, или при добавлении доступных данных о братьях и сестрах или родителях пациента вызывает вопросы о конфиденциальности. Я думаю, сообщество исследователей имеет право на получение этих данных, поскольку, хотя и есть определенный риск, намного больше пользы мы можем получить при наличии этих данных.»

Что дальше?

Как сможет лучшее понимание принципов действия BH4 в качестве фармакологического шаперона повлиять на исследования и разработку потенциальных лекарственных средств для наследственных нарушений обмена веществ?

Д-р Герстинг ответил: «Я бы сказал, уже доказано, что лечение при помощи внешнего BH4 стабилизирует белок. Это связанное стабилизирующее воздействие отражается и на других заболеваниях. Мы отчетливо увидели, что это миссенс-мутации, которые вызывают нарушения формирования структуры белка. Если учесть то, что около 60% всех мутаций при наследственных нарушениях обмена веществ являются миссенс-мутациями, можно представить, скольким пациентам может помочь лечение с использованием фармакологического шаперона. Это явно определяет направление для будущих исследований.

Одним из примеров мог бы быть дефицит ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи (MCAD), недостаток метаболизма ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи; другим примером может быть глутарил-КоА дегидрогеназа, которая сходна с белком MCAD, но действует совершенно иным образом. В нашей группе уже рассматривалась терапия с использованием фармакологического шаперона для пациентов с глутарацидурией типа 1.»

В какой мере биоинформатика будет влиять на дальнейшую разработку методов лечения фенилкетонурии? «Исторически сложилось так, что люди воспринимают фенилкетонурию, как простое менделевское нарушение, но это не так, — говорит д-р Герстинг. Это сложный признак, поскольку для каждого пациента характерен свой индивидуальный молекулярный фенотип. Если проанализировать многие параметры, то вы обнаружите, что многие мутации различаются между собой по поведению. Биоинформатические методы позволят нам найти сходства и различия этого.

Этот подход может показать нам, как можно классифицировать пациентов, а основываясь на новых подгруппах мы сможем определить новые биомаркеры. Это важный этап в создании новых лекарственных препаратов кромеBH4.»

А что нас ждет в будущем?

«»Когда мы думаем о теоретических исследованиях проблем фенилкетонурии, касающихся нарушения формирования структуры белка и лечения при помощи фармакологического шаперона, непонимание может быть только в одном — в том, что мы уже далеко продвинулись и что мы уже всё знаем, — говорит д-р Герстинг.

- Но если быть точным, то существует около 600 известных мутаций, из которых, возможно, 30 изучены подробно — и мысли о том, что анализа всего 10% от общего количества нам достаточно для понимания полной картины, являются ошибочными. Я надеюсь, что сообщество исследователей проблем фенилкетонурии будет продолжать свою работу, как это было в течение последнего десятилетия. Это позволит нам получить обширные объемы данных и применять методы биоинформатики более продуктивно.»

1 — Д-о Шарль Р Скривер / Dr Charles R Scriver (Отделение биохимической генетики, Университет Макгилла, Монреаль, Канада)

2 — Профессор Ненад Блау / Prof Nenad Blau (Отделение врожденных нарушений обмена веществ, университетская детская больница, отделение общей педиатрии, Хайдельберг, Германия)

3 — Профессор Фридрих Трефц / Prof Friedrich Trefz (Медицинский центр Гаммертингена, окружная клиника Ройтлингена GmbH, Гаммертинген, Германия)

Серен Герстинг

Отделение молекулярной педиатрии
университета Людвига-Максимилиана
Мюнхен