User login

We offer our registered users tailored information, free online courses and exclusive content.

You have an old EXCEMED account ...

Our platform has been renewed. All users registered at any of the old websites are kindly requested to reset their password. Why is this?

... or you lost your password?

CAPTCHA
This question is for testing whether or not you are a human visitor and to prevent automated spam submissions.

Взгляды специалиста - Майкл Гибсон (K. Michael Gibson)

Взгляды специалиста - Майкл Гибсон (K. Michael Gibson)

2014 PKU perspectives K. Michael Gibson

Препятствия на пути развития

Профессор Гибсон выступил с речью на симпозиуме Европейской группы по проблемам фенилкетонурии и выразил мысль о том, что использование низкомолекулярных неприродных аминокислот можно считать немного нестандартным. Мы поинтересовались, как возникла такая идея.

«Вообще-то впервые эта идея появилась у моего коллеги Билла [Уильяма] Зиннанти, когда он занимался исследованием синдрома Менкеса на мышах. Он использовал норлейцин (аминокапроновую кислоту), аналог лейцина, обычной аминокислоты с разветвленной цепью, добавляя ее в еду мышам с синдромом Менкеса, чтобы посмотреть, насколько это может снизить уровень лейцина и других аминокислот с разветвленной цепью в их головном мозге. И это сработало! Он смог продемонстрировать, как это снижает уровень требуемых веществ в головном мозге. Кроме того, можно было заметить, что данный метод улучшает поведение мышей и некоторые их неврологические показатели. В 2009 году он опубликовал результаты своей работы в одном известном издании, и это подтолкнуло меня к мысли о том, что, если такой метод можно применять к мышам с синдромом Менкеса, то, возможно, он будет эффективным и в случае с другими большими аминокислотами, как при фенилкетонурии.»

«И лейцин, и фенилаланин относятся к большим нейтральным аминокислотам (LNAA), они оба используют одни и те же переносчики при переходе через гематоэнцефалический барьер с периферической системы в головной мозг. Поэтому я подумал, что должен быть способ повлиять на фенилаланин и уменьшить его уровень в головном мозге. Если мы сможем найти его, то это станет революционным методом лечения фенилкетонурии у мышей (с фенотипом Pahenu2) и, возможно, в конечном итоге у людей. Мы взяли идею Билла Зиннанти и адаптировали ее для применения к мышам с фенилкетонурией. В настоящее время мы исследуем некоторые вещества, которые предположительно можно использовать на моделях животных с фенилкетонурией.»

От момента зарождения идеи до начала работы в лаборатории может пройти очень много времени. Мы поинтересовались, не возникало ли трудностей на этом пути. «Фактически мы начали исследования в данной области примерно в 2010-м. Да, начало у нас немного затянулось, к тому же, нужно было найти средства. Но нам повезло — мы получили поддержку Национального союза по проблемам фенилкетонурии (США). Они обеспечили начальное финансирование студентке выпускного курса Каре Фогель (первого автора работы, которую мы опубликовали в 2013 году) для двухгодичного исследования и фактического получения результатов в данной области. Это было очень важно, поскольку это позволило нам получить некоторые первичные данные, которые впоследствии помогли нам в сотрудничестве с другими субсидирующими организациями, в частности с Национальным институтом здравоохранения, США.»

Работа с мышами

В отношении планирования экспериментов в работе с мышами могут возникать значительные трудности. Как профессору удается определить, какие методы являются наиболее оптимальными в исследовании мышей?

«Вначале требуется немного времени для подбора модели животных, — говорит профессор Гибсон. — Также нужно было принять решение, каким образом мы будем вводить вещество — внутривенно, в качестве инъекций или перорально. Мы выбрали пероральный способ введения. И хотя данный метод является более медленным и менее удобным, чем другие, мы выбрали его, поскольку хотели сделать наше исследование максимально приближенным к клиническим условиям. Мы подумали, что использование данного метода позволит сократить время перехода от мышиной модели к применению для людей. Мы кормили мышей с фенилкетонурией специально подобранной едой в течение четырех недель, а затем мы проанализировали состояние их головного мозга, принимая во внимание уровень аминокислот.

Какие вещества показали обнадеживающие результаты? «Каре Фогель удалось найти старую связь с веществом под названием N-метиламиноизобутират, которое является специфическим соединением, не присутствующим в организме человека. Фактически, данное вещество предположительно является специфическим ингибитором транспортировки малой аминокислоты из периферической системы в головной мозг. Мы обнаружили, что данное вещество оказало существенное влияние на уровень фенилаланина в головном мозге у мышей. Это открыло дальнейшие пути исследований. Сейчас мы продолжаем поиски других веществ, подобных N-метиламиноизобутирату.

«Наша задача состоит в том, — объяснил профессор Гибсон, — чтобы найти вещество, которое окажет специфическое воздействие на фенилаланин. Мы уже очень близко подошли к этой цели. Однако, фенилаланин и тирозин являются сходными по своей структуре, у них почти одинаковые «постоянные насыщения» (назовем их так для обозначения перемещения из периферической системы в головной мозг), и все, что мы делали в последнее время, оказывало незначительное влияние на тирозин. Это представляет собой проблему, поскольку тирозин является предшественником дофамина, одного из основных моноаминных нейромедиаторов. Мы продолжаем поиск вещества, которое будет конкурировать с фенилаланином, но при этом не будет оказывать существенного воздействия на транспортировку всех других LNAA

Модель является всего лишь имитацией реального положения вещей

Многие люди, которые не связаны с научными исследованиями, сомневаются в значимости использования моделей животных. Какую роль играют животные в работе профессора Гибсона?

«Мышиная модель, безусловно, является базовой. Все мои исследования без исключения проводятся на мышиных моделях. Когда я был сотрудником Орегонского научного университета здравоохранения (США) в 1999 году, я разработал мышиную модель [мышь с дефицитом Aldh5a1] различных генетических заболеваний [4-гидроксимасляная (гамма-гидроксимасляная, GHB) ацидурия]. Доклинические исследования на мышах позволили нам найти новые терапевтические методы, которые на сегодняшний день стали поводом двух клинических исследований, спонсируемых Национальным институтом здравоохранения.

Текущее положение дел

Поиск пациентов для участия в любых клинических исследованиях всегда является трудным, но в случае наследственных нарушений обмена веществ существует еще одна проблема — малое количество пациентов, которые могут подойти для исследования. Как в таком случае перейти к следующему этапу — клиническим исследованиям?

«Это главное препятствие в нашей работе. Одним из решений было ограничение зоны проведения начальных исследований до одного центра (США). Таким образом мы хотели добиться того, что пациенты с определенным нарушением попадут в одно учреждение в достаточном количестве.»

Мы спросили, насколько важна связь между исследователями и организаторами групп пациентов в наборе пациентов для участия в исследованиях. «Организаторы групп пациентов и группы поддержки родителей играют важнейшую роль. Они помогают наладить отношения между исследователями и пациентами. Они сообщают участникам о продвижении в исследованиях. Сегодня во многих из этих групп ведется регистрация пациентов, утвержденная Европейским консультативным советом по проблемам фенилкетонурии. Это позволяет нам связаться с лечащими врачами, которые указаны в списках регистрации, рассказать им об исследовании и узнать, нет ли у них пациентов, которые могли бы подойти и, возможно, захотели бы принять участие в исследовании.

Майкл Гибсон

Профессор клинической фармакологии
Государственный университет г. Вашингто
Спокан